Nyretransplantatbiopsier med inflammasjon (betennelse/cellekjerner i fiolett farge) i områder med fibrose og tubulus atrofi (bindevevsdannelse). Foto: Professor Finn Reinholt

Skrevet av forsker Christina Dörje for LNT-nytt

Nyretransplantasjon er foretrukket behandling ved nyresvikt i sluttstadiet. Ventelisten for transplantasjon er økende i Norge og ellers i verden. Den viktigste begrensende faktoren er tilgang på donororganer.

Transplantasjoner med økt immunologisk uforlikelighet, som blodtypeuforlikelighet og tilstedeværelse av vevstype (HLA)-antistoffer kan bidra til økt donortilgang.  Men slike transplantasjoner har høyere risiko for antistoff-formidlete avstøtninger og redusert levetid for nyrene.

Til tross for at transplantatoverlevelse ett år etter transplantasjonen er blitt bedre, har langtidsoverlevelse av transplantatene over de siste 20–30 år vært uendret. Hovedårsak til tap av transplanterte nyrer er at pasienten dør med fungerende nyre. I tillegg til død finnes det mange andre årsaker som bidrar til at nyretransplantater taper funksjon, som bivirkning av medikamenter, høyt blodtrykk, infeksjoner og immunologiske prosesser.

Fokus i transplantasjonsmedisinsk forskning har over de siste 20 år skiftet fra å forske på hvordan man kan redusere bivirkninger av immundempende medikamenter, særlig gruppen calcineurinhemmere (Cyklosporine/Takrolimus), til å forske på immunologiske årsaker til tap av funksjon i transplanterte nyrer.

Betennelse i nyretransplantatene kan være forårsaket av forskjellige prosesser: immunologiske/ avstøtning, infeksjon eller uspesifikk reaksjon på skade pga. manglende blodsirkulasjon under organuttak og transplantasjon.

Biopsier (vevsprøver) av den transplanterte nyren er et viktig redskap i oppfølgingen etter transplantasjon. Det blir tatt biopsi ved kreatininstigning og ved økende mengder protein i urinen. Fra 2009 er det blitt tatt biopsi rutinemessig 6-8 uker og ett år etter transplantasjon. Dersom det påvises avstøtning i en rutinemessig biopsi (protokollbiopsi), kalles det subklinisk avstøtning.

Målet med avhandlingen var å undersøke betennelse i biopsier fra transplanterte nyrer med fokus på antistoff-formidlet vevskade i utvalgte undergrupper av nyretransplanterte pasienter.

I vår første studie undersøkte vi forskjeller hos pasienter som fikk antistoff-formidlet avstøtning tidlig (<3 måneder, 40 pasienter) eller senere (>3 måneder, 27 pasienter) i forløpet etter transplantasjon (1).

Typisk for pasienter med tidlig antistoff-formidlet avstøtning var antistoffer mot donors vevstyper (HLA DSA) før transplantasjonen, 55 prosent vs. 15 prosent. Svangerskap kan stimulere til dannelse av HLA-antistoffer. Dette er fordi barnet i tillegg til mors også har fars HLA-typer. Flertallet av pasientene, som hadde dannet HLA-antistoffer før transplantasjon var kvinner, 63 prosent vs. 34 prosent.

I gruppen med sen antistoff-formidlet avstøtning var det flere yngre voksne (37.9±12.9 vs. 50.9±11.6 år), økt forekomst av nydannede antistoffer mot giverens vevstyper (de novo HLA DSA) (52 prosent vs. 13 prosent) og for lavt nivå av immunhemmende medikamenter (56 prosent vs. 0 prosent).

I en del tilfelle var årsaken til for lavt nivå av immunhemming pasientens dårlige etterlevelse av foreskrevet medisinering. Transplantatoverlevelse etter fire år var signifikant dårligere for sen vs. tidlig antistoff- formidlet avstøtning, 40 prosent vs. 75 prosent (Figur 1).

Nyretransplantatoverlevelse (kidney graft survival) etter tidlig antistoff-formidlet avstøtning (early aABMR) og sen antistoff-formidlet avstøtning (late aABMR) fra diagnosen av ABMR.

I den andre studien undersøkte vi protokollbiopsier av nyretransplantat ett år etter transplantasjon. Vi sammenlignet 20 biopsier fra blodgruppeuforlikelige (ABOi) levende giver (LD)-transplantasjoner med 80 biopsier fra blodgruppeforlikelige (ABOc) levende giver-transplantasjoner med tanke på betennelse og kronisk vevskade (2).

Protokollbiopsifunn ett år etter transplantasjon viste ingen signifikante forskjeller mellom disse gruppene. 2/20 (10 prosent) i ABOi-gruppen utviklet en tidlig antistoff-formidlet avstøtning. I de tilfellene der det ved protokollbiopsier ett år etter transplantasjonen ble funnet antistoff-formidlet vevskade, kunne dette i begge gruppene relateres til nydannede antistoffer mot donors vevstyper (de novo HLA DSA).

Disse data er i tråd med data fra Scandiatransplant (Figur 2), som tyder på at blodgruppeuforlikelige transplantasjoner (ABOi) har lignende langtidsresultater som blodgruppeforlikelige transplantasjoner (ABOc) hvis de første måneder etter transplantasjon med økt fare for antistoff-formidlet avstøtning er overstått.

Nyretransplantatoverlevelse etter transplantasjon med levende giver, sammenligning av ABO blodtypeuforlikelig (ABO incomp.) og forlikelig (ABO com.) transplantasjon, data fra Scandiatransplant og Nordic Kidney Group.

I vår tredje studie undersøkte vi betennelse og kroniske forandringer i 312 protokollbiopsier fra 156 transplanterte nyrer seks uker og ett år etter transplantasjonen (Figur 3) (3).

Vi fant signifikant økning av bindevevsdannelse fra seks uker til ett år, men betennelse i biopsi ved seks uker var ikke forbundet med bindevevsutvikling ved ett år. Graden av kroniske forandringer / fibrose var veldig lav ved ett år.

Våre data indikerer muligens at subklinisk betennelse tidlig etter transplantasjon både i uskadede områder og i områder med kronisk skade i nyretransplantat representerer forskjellige prosesser, som ikke nødvendigvis fører til fibroseutvikling.

Nyretransplantatbiopsier med inflammasjon (betennelse / cellekjerner i fiolett farge) i områder med fibrose og tubulus atrofi (bindevevsdannelse). Foto: Professor Finn Reinholt

Resultatene fra de to første studiene tyder på at vi trenger strategier for å forhindre nydannelse av antistoffer mot donors vevstyper (de novo HLA DSA), som er forbundet med tap av nyretransplantatet. En mulighet er å identifisere pasienter med dårlig etterlevelse av foreskrevet medisinering som har spesiell høy risiko for utviklingen av de novo HLA DSA.

Dårlig etterlevelse av foreskrevet medisinering (nonadherence) er dessverre et problem blant alle grupper av organtransplanterte. Studier viser nonadherence-rater fra 15 prosent til 50 prosent avhengig av flere faktorer, blant annet hvordan man definerer nonadherence. En stor metaanalyse av organtransplanterte fant nonadherence i 33,4 prosent per pasientår i Nord-Amerika og 13,5 prosent i Europa (4).

Faktorer som korrelerer med nonadherence er tid siden transplantasjon, komplekse medikamentregimer og ung alder. En spesiell sårbar gruppe er unge voksne med overgang fra barn til ungdomsperioden. Det er viktig å utvikle metoder både for å identifisere pasienter med økt risiko for nonadherence og metoder for å øke adherence, for eksempel varslingssystemer på mobilen, spesielle ungdomspolikliniske tilbud, som for eksempel Oxford-modellen, presentert i LNT-nytt nr. 3, 2015.

På OUS Rikshospitalet pågår det for tiden to studier for nærmere kartlegging av nonadherence blant nyretransplanterte pasienter.

Takk til LNT og ExtraStiftelsen for økonomiske midler til å gjennomføre mitt doktorgradsarbeid.

Referanser:

  1. Dörje C, Midtvedt K, Holdaas H et al. Early vesus late antibody-mediated rejection in kidney recipients, Transplantation. 2013 Jul 15; 96(1): 79-84
  2. Dörje C, Mjøen G, Strøm EH et al. One-year protocol biopsies from ABO-incompatible renal allografts compared with a matched cohort of ABO-compatible allografts. Clin Transplant. 2015 Mar; 29(3): 268-76
  3. Dörje C, Reisæter AV, Dahle DO et al. Total inflammation in early protocol kidney graft biopsies does not predict progression of fibrosis at 1 year post-transplant. Clin Transplant. 2016 Jul; 30(7): 802-9
  4. Dew MA , Di Martini AF, De Vito DA et al. Rates and risk factors for nonadherence to the medical regimen after adult solid organ transplantation, Transplantation. 2007; 83: 858

Prosjektinformasjon

Ordningsnavn
Forskning (2011)
Prosjektnavn
Nyretransplantat protokollbiopsier.
Prosjekttema
Funn i biopsier ved 6 uker og 1 år av betydning for prognose og individuell tilpasning av behandling
Organisasjon
Landsforeningen for Nyrepasienter og Transplanterte
Ekstern instans
Oslo univ.sykeh., Klinikk for kreft og kirurgi
Prosjektleder/forsker

Christina Dörje

Hovedveileder

Anna Varberg Reisæter

Bevilget
2011: kr 605 000, 2012: kr 625 000, 2013: kr 650 000
Startdato
01.05.2011
Sluttdato
30.04.2014
Status
Avsluttet

Sluttrapport

  • Ventelisten for transplantasjon er økende i Norge og generelt i verden. Blodgruppe uforlikelig og transplantasjon med antistoffer mot giverens vevstyper (HLA DSA) øker donortilgang og minsker ventelisten, men øker risiko for en alvorlig komplikasjon; antistoff-formidlet avstøtning (ABMR).

  • I avhandlingen The role of clinical and subclinical inflammation in kidney transplant biopsies har Christina Dörje og medarbeidere undersøkt betydningen av betennelse i biopsier fra transplanterte nyrer med fokus på antistoff formidlet vevskade.

  • I første studie undersøkte vi forskjeller hos pasienter som fikk ABMR tidlig eller senere i forløpet etter transplantasjon. Vi inkluderte 40 tidlige og 27 sene ABMR og undersøkte gruppe karakteristika.
    I andre studien undersøkte vi nyretransplantat protokoll biopsier 1 år etter transplantasjon. Vi sammenlignet biopsier fra blodtype forlikelige (n=60) og uforlikelige (n=20) transplantasjoner med tanke på inflammasjon og kronisk vevsskade.
    I tredje studie undersøkte vi betennelse og kroniske forandringer i protokoll biopsier fra transplanterte nyrer 6 uker og 1 år etter transplantasjonen. Vi inkluderte 156 pasienter, transplantert i 2010.

  • Alle 3 studier er retrospektive singel senter studier. Detaljer for gjennomføring er beskrevet i Material / Methods delen til alle tre artikler og i avhandlingen.

  • Transplantatoverlevelse etter 4 år var signifikant dårligere for sen vs. tidlig ABMR, 40 vs 75%. Sen ABMR kjentegnes av flere unge voksene med nydannet HLA DSA.
    Biopsifunn 1 år etter transplantasjon viste ingen signifikante forskjeller mellom blodgruppe forlikelig og uforlikelige nyretransplantasjoner.
    Vi fant signifikant økning av bindevevsdannelse fra 6 uker til 1 år, men betennelse i biopsi ved 6 uker var ikke forbundet med bindevevsutvikling ved 1 år.

  • Immunologisk institutt, Rikshospitalet og Ullevål, som har identifisert HLA DSA og blodgruppe antistoffer i 2. artikkel.
    I 3. artikkel undersøkte 2 patologer 302 nyre transplantatbiopsier etter fibrose refarging ved Patologisk avdeling, Oslo Universitet på nytt igjen.

  • Arbeidet vårt satt fokus på non adherence , som viktig faktor for sent antistoff- mediert rejeksjon og graft tap, særlig hos unge voksene . Dette har generert videre forskningsprosjekter i vår avdeling med fokus å identifisere pasienter med risiko for non adherence og gir eventuell i framtiden muligheten å intervenere tidlig for å forhindre antistoff formidlet vevsskade og dermed graft tap.

  • Planlagt å skriver en kort oppsummering av våre forskingsresultater i LNT tidsskriftet.

  • Doktorgradsavhandling:
    Dörje C (2016) The role of clinical and subclinical inflammation in kidney transplant biopsies. UiO, Det medisinske fakultet.

    Artikler:
    Dörje C, Midtvedt K, Holdaas H, Naper C, Strøm EH, Øyen O, Leivestad T, Aronsen T, Jenssen T, Flaa-Johnsen L, Lindahl JP, Hartmann A & Reisæter AV (2013) "Early vesus late antibody-mediated rejection in kidney recipients." Transplantation, årg. 96, nr. 1, s. 79-84.
    doi: 10.1097/TP.0b013e31829434d4

    Dörje C, Mjøen G, Strøm EH, Holdaas H, Jenssen T, Øyen O, Akkök CA, Cvancarova M, Midtvedt K & Reisæter AV (2015) "One-year protocol biopsies from ABO-incompatible renal allografts compared with a matched cohort of ABO-compatible allografts." Clinical Transplantantation, årg. 29, nr. 3, s. 268-276.
    doi: 10.1111/ctr.12515

    Dörje C, Reisæter AV, Dahle DO, Mjøen G, Midtvedt K, Holdaas H, Flaa-Johnsen L, Syversveen T, Hartmann A, Jenssen T, Scott H & Reinholt FP (2016) "Total inflammation in early protocol kidney graft biopsies does not predict progression of fibrosis at 1 year post-transplant." Clinical Transplantation, årg. 30, nr. 7, s. 802-809.
    doi: 10.1111/ctr.12753

    Andre publikasjoner:
    Letter to the Editor: Dörje C, Midtvedt K & Reisæter AV (2014) "Analysis of Predictive and Preventive Factors for De Novo Donor-Specific Antibodies in Kidney Transplant Recipient-Is Nonadherence of Importance?" Transplantation, Aug 27; årg. 98, nr. 4.
    doi: 10.1097/TP.0000000000000330